Туберкулёз

При проведении этиотропной терапии туберкулёза врачи-фтизиатры сталкиваются с рядом проблем:

увеличение количества больных с лекарственно-устойчивыми формами заболевания, в том числе ШЛУ;
возникновение нежелательных побочных реакций (прежде всего токсических), ограничивающих эффективную химиотерапию.

Они лимитируют, снижают эффективность лечения, увеличивают его длительность.

Глутоксим^® – российский инновационный препарат, единственный зарегистрированный представитель нового класса лекарственных средств (IDR, innate defense regulators – регуляторы защитных систем организма). Глутоксим^® является средством выбора для потенцирования антибактериального эффекта противотуберкулезных препаратов c целью преодоления лекарственной устойчивости Mycobacterium tuberculosis, уменьшения токсических осложнений противотуберкулёзной химиотерапии и стимуляции репаративных процессов.

Совокупность оказываемых препаратом эффектов определяется восстановлением физиологически адекватной функциональной активности:

внеклеточных биорегуляторов пептидной природы;
мембранных транспортеров – стимулируя процессы экзоцитоза из макрофагов везикул c внутриклеточно паразитирующими Mycobacterium tuberculosis, Глутоксим^® делает их доступными для действия антибактериальных препаратов, а изменяя активность мембранных транспортеров лекарственной устойчивости, препарат способствует повышению эффективности средств противотуберкулезной химиотерапии;
поверхностно-клеточных рецепторов
- иммунокомпетентных клеток, что приводит к нормализации соотношения лимфоцитов – Т-хелперов, Th₁ и Th₂, c устранением преобладания Th₂, одного из ведущих условий хронизации туберкулезного процесса;
- макрофагов, повышая активность лизосомальных ферментов, образование активных форм кислорода, синтез цитокинов, интерлейкина-1, фактора некроза опухоли, колониестимулирующего фактора и других, поглощение и уничтожение микобактерий.

Кроме того, показано, что Глутоксим^® способен ограничивать развитие и функционирование механизмов лекарственной устойчивости Mycobacterium tuberculosis, так как препарат является фактором негативной регуляции процессов индуцированного мутагенеза, предопределяя, тем самым, снижение способности образования и отбора лекарственно устойчивых штаммов микобактерий при применении средств противотуберкулезной терапии.

Какие же клинические эффекты у пациентов, страдающих туберкулёзом, оказывает Глутоксим^®? Как влияет Глутоксим^®на обозначенные выше проблемы лечения больных туберкулёзом?

Глутоксим увеличивает эффективность противотуберкулезной терапии и уменьшает риск развития МЛУ

Глутоксим сокращает сроки рассасывания инфильтративных и очаговых изменений в легких

Глутоксим^® сокращает сроки рассасывания инфильтративных и очаговых изменений¹⁶ в лёгких.

По окончанию первых двух месяцев терапии рассасывание инфильтративных и очаговых изменений наступило у 93,2% больных, получавших наряду с ХТ Глутоксим^®, и лишь у 62,2% (p<0,05) пациентов, получавших только ХТ ¹⁷.

Глутоксим увеличивает частоту прекращения бактериовыделения и сокращает сроки абациллирования

Глутоксим^® увеличивает частоту прекращения бактериовыделения во время фазы интенсивной химиотерапии¹⁸ ¹⁹ и сокращает сроки абациллирования²⁰ ²¹ ²² ²³ ²⁴.

Частота прекращения бактериовыделения к концу 1-го месяца лечения среди больных, у которых к ХТ был добавлен Глутоксим^®, оказалась достоверно выше, чем среди больных, получавших только ХТ, в большей степени за счёт пациентов с лекарственно-устойчивым туберкулёзом (р<0,05)²⁵.

К концу 2-го месяца лечения среди больных, у которых к ХТ был добавлен Глутоксим^®, частота бактериовыделение прекратилось у 91,1% больных с ЛЧ МБТ и у 75,1% пациентов с ЛУ МБТ. Среди больных, получавших только ХТ, бактериовыделение прекратилось у меньшего количества пациентов. Наглядно продемонстрировано, что Глутоксим^® сокращает сроки абациллирования больных²⁶.

Глутоксим уменьшает сроки закрытия полостей распада

Глутоксим^® уменьшает сроки закрытия полостей распада²⁸.

Через 4 месяца комплексной полихимиотерапии, включающей препарат Глутоксим^®, полости распада легочной ткани сохраняются у меньшего количества пациентов²⁹.

По окончании 4 месяцев терапии закрытие полостей распада произошло у 88,3% больных, получавших наряду с ХТ Глутоксим^®, и лишь у 70,8% пациентов (p<0,05), получавших только ХТ ³⁰ ³¹.

NB! Пациенты, получавшие Глутоксим^®, у которых полости распада были закрыты в первые 2 месяца лечения, в большинстве случаев (70,4%) до начала терапии выделяли ЛУ МБТ.

У пациентов, выделявших ЛУ МБТ, не получавших Глутоксим^®, по окончанию 2 месяцев терапии полости распада сохранялись³².

NB! Прочитайте историю пациента с фиброзно-кавернозным туберкулёзом с множественной лекарственной устойчивостью

Глутоксим: фармакологические основы увеличения эффективности противотуберкулезной терапии и уменьшения риска развития МЛУ

Глутоксим обеспечивает доступность МБТ действию противотуберкулёзных препаратов

Глутоксим^® обеспечивает доступность МБТ действию противотуберкулёзных препаратов³³. Глутоксим^® восстанавливает функциональную активность лёгочных макрофагов (увеличивается активность лизосомальных ферментов, переваривающая способность, завершённость фагоцитоза³⁴, поглощение и уничтожение микобактерий) и в комплексе с ПТП значительно усиливает их суммарную антимикробную активность³⁵. Уменьшается внутриклеточный рост МБТ³⁶ ³⁷ ³⁸

Добавление препарата Глутоксим^® к изониазиду приводит к десятикратному уменьшению числа микроколоний МБТ в клеточной среде³⁹.

Добавление препарата Глутоксим^® к рифампицину также приводит к пятикратному уменьшению числа микроколоний МБТ в клеточной среде⁴⁰.

Присоединение препарата Глутоксим^® к сочетанию циклосерина и рифабутина аналогично приводит к значительному уменьшению числа микроколоний МБТ в клеточной среде⁴¹.

Присоединение препарата Глутоксим^® к сочетанию циклосерина и протионамида приводит к пятикратному уменьшению числа микроколоний МБТ в клеточной среде⁴².

Глутоксим^® индуцирует экзоцитоз в лёгочных макрофагах и, таким образом, освобождение их от микобактерий⁴³, тем самым обеспечивая высокую доступность возбудителей туберкулёза антибиотикам и уменьшая популяцию внутриклеточно растущих МБТ ⁴⁴ ⁴⁵ ⁴⁶.

Микобактерии паразитируют в лёгочных макрофагах, нарушая созревание фагосом. Метаболическая активность микобактерий в фагосомах макрофагов индуцирует механизмы, подавляющие чувствительность рецепторного аппарата макрофагов к действию регуляторов. Глутоксим^® восстанавливает и, тем самым, стмулирует функционально-метаболическую активность макрофагов, что сопровождается либо секрецией (экзоцитозом) фагосом, либо их нормальным развитием с последующим перевариванием микобактерий.

В дополнение к способности инициировать реакции удаления микобактерий туберкулеза из фармакологического убежища в макрофагах, Глутоксим^® ограничивает активность механизма их проникновения в макрофаги.

Способность микобактерий туберкулеза использовать макрофаги в качестве убежища от эффекторов иммунной системы, средств фармакотерапии определяется рядом условий, включая депрессию процессов обмена кальция в макрофагах, низкую активность реакций опсонизации МБТ⁴⁷.

Рецепторопосредованное воздействие препарата Глутоксим^® на макрофаги, восстанавливающее физиологически необходимую интенсивность кальциевого обмена и активность Са²⁺зависимых путей индукции созревания фагосом имеет следствием формирование должного специфического иммунного ответа.

Глутоксим способствует преодолению лекарственной устойчивости к изониазиду, инициируя его переход в активную форму (изоникотиновую кислоту)

При терапии больных туберкулезом с использованием изониазида, бактерицидное действие препарата возможно, если из него образуется изоникотиновая кислота, которая подавляет активность ферментов, отвечающих за синтез главного компонента микробной стенки микобактерий — миколовой кислоты⁸⁹. Образование изоникотиновой кислоты из изониазида проходит стадию окисления с участием перекиси водорода и фермента каталазы — пероксидазы (КФ 1.11.1.7).

Показано, что образование изоникотиновой кислоты сопряжено с образованием активных форм азота, которые также обладают микробицидной активностью⁹⁰.

Мутации гена каталазы — пероксидазы (catG), приводящие к снижению каталазной активности, обеспечивают микобактериям устойчивость к изониазиду.

In vitro показано, что в присутствии перекиси водорода Глутоксим инициировал переход пролекарства — гидразида изоникотиновой кислоты (изониазид) в действующее начало — изоникотиновую кислоту.

Изолированное воздействие перекиси водорода не вызывало трансформации изониазида.

Действие Глутоксима, направленное на трансформацию изониазида из пролекарства в лекарство, объясняет способность препарата восстанавливать действие изониазида в случае развития к нему резистентности, обусловленной мутационными изменениями гена фермента каталазы-пероксидазы (КФ 1.11.1.7) ⁹¹ ⁹².

Глутоксим также способен катализировать реакции образования активных форм азота в ходе реакции окисления гидразида изоникотиновой кислоты до изоникотиновой кислоты при участии перекиси водорода. Активные формы азота, в свою очередь, являются бактерицидным фактором. В связи с этим, потенцирующий эффект препарата Глутоксим применительно к антибактериальному действию изониазида может быть обусловлен негативным влиянием на микобактерии пероксинитрита и нитрозоглутатиона.

Таким образом, экспериментально показанная и клинически доказанная способность препарата Глутоксим устранять лекарственную устойчивость микобактерий туберкулеза к изониозиду в числе прочего может быть обусловлена способностью препарата Глутоксим инициировать окислительную модификацию изониазида с образованием бактерицидных действующих начал — изоникотиновой кислоты и активных форм азота.

Глутоксим ограничивает развитие и функционирование механизмов лекарственной устойчивости микобактерий

Показано, что Глутоксим^® способен ограничивать развитие и функционирование механизмов лекарственной устойчивости Mycobacterium tuberculosis, так как препарат является фактором негативной регуляции процессов индуцированного мутагенеза, предопределяя, тем самым, снижение способности образования и отбора лекарственно устойчивых штаммов микобактерий при применении средств противотуберкулезной терапии.

Накопление генных мутаций в микроорганизмах (в частности, в микобактериях туберкулеза) в результате длительной индукции данного процесса химическими мутагенами, являются одним из определяющих факторов в формировании лекарственной резистентности к противотеберкулезным препаратам.

Глутоксим^®характеризует способность подавлять индуцированный мутагенез⁴⁸.

Глутоксим характеризует способность подавлять механизмы передачи мутационных изменений дочерним клеткам⁴⁹.

Глутоксим способствует уменьшению токсичности противотуберкулезной химиотерапии

Глутоксим^®способствует уменьшению токсичности ПТП, тем самым улучшая их переносимость и способствуя проведению специфической терапии туберкулеза в полном объёме, без перерывов и редукции запланированных доз препаратов (подробнее об уменьшении токсичности Вы сможете прочитать в следующем разделе).

Глутоксим уменьшает токсичность противотуберкулёзной химиотерапии

Глутоксим уменьшает частоту развития и степень выраженности токсических реакций

Глутоксим^® уменьшает частоту развития и степень выраженности токсических реакций при проведении противотуберкулезной химиотерапии⁵⁰ ⁵¹ ⁵²: гемато-, гепато-, нефро-, нейротоксичности и др. (тошнота/рвота, диспепсия).

Токсические реакции при сочетанном применении противотуберкулезных препаратов в высоких концентрациях закономерны — они вызваны гепато- и нефротоксичным воздействием этих препаратов (повышение уровня АЛТ, АСТ, билирубина, креатинина, мочевины). При включении в терапию препарата Глутоксим^® такие реакции наблюдаются значимо реже — у 4,3% пациентов.

Токсико-аллергические реакции (эозинофилия, снижение аппетита, тяжесть/боли в правом подреберье, тошнота, вызванные использованием рифампицина и высоких доз изониазида) при назначении препарата Глутоксим^® отмечаются существенно реже: у 6,4% — при 20% в контрольной группе⁵³.

Глутоксим способствует улучшению качества жизни больных

Глутоксим^® способствуетулучшению качества жизни больных при проведении противотуберкулезной терапии (ускоряется ликвидация симптомов интоксикации⁵⁴ ⁵⁵ ⁵⁶, слабость, улучшается общее состояние).

У пациентов, получающих, наряду с ХТ Глутоксим^®, температура тела и показатели периферической крови нормализуются в более короткие сроки (преимущественно в первые два месяца терапии). У значительной части пациентов, получающих только ХТ, показатели нормализуются лишь в течение третьего месяца лечения⁵⁷.

Глутоксим позволяет проводить ПХТ в полном объёме большему количеству пациентов

лутоксим^® обеспечивает лучшую переносимость ПХТ, что позволяет проводить терапию в полном объёме большему количеству пациентов, не прибегая к отменам ПХТ, связанным с её плохой переносимостью⁵⁸.

Глутоксим^® предупреждает обострение хронического гепатита при проведении противотуберкулезной ПХT⁵⁹, а у больных с уже развившимся медикаментозным поражением печени позволяет продолжать специфическую терапию в полном объеме, не прибегая к ее временной отмене⁶⁰ ⁶¹ ⁶².

Глутоксим^® более чем в 4 раза снижает частоту развития токсического гепатита на фоне стандартной полихимиотерапии туберкулёза⁶³.

Глутоксим: фармакологические основы уменьшения токсичности противотуберкулезной терапии

Глутоксим® восстанавливает детоксикационную активность клеток печени, повышает устойчивость гепатоцитов в условиях токсического воздействия эндогенных и экзогенных токсинов

Каков механизм уменьшения токсичности противотуберкулезной терапии?

Глутоксим^® оказывает рецептор-опосредованную стимуляцию синтеза ферментов детоксикации (гемооксигеназы-1, глутатион-S-трансферазы, глутатионредуктазы, Г6ФДГ и др.) в гепатоцитах и, как следствие, способствует нейтрализации и выведению токсичных продуктов ⁶⁵ .
Глутоксим^® восстанавливает редокс-регуляцию метаболических процессов клеток печени
Глутоксим^® ускоряет репаративные процессы в печени ⁶⁶ .

Глутоксим^® увеличивает активность мембранных транспортеров гепатоцитов, что увеличивает поступление токсичных продуктов в гепатоцит (1) и выведение нейтрализованных продуктов из клетки (2).

Глутоксим улучшает результаты хирургического лечения больных туберкулёзом

Глутоксим увеличивает частоту абациллирования в фазе интенсивной предоперационной подготовки

Глутоксим^® увеличивает частоту абациллирования в фазе интенсивной предоперационной подготовки ⁶⁷.

После интенсивной предоперационной подготовки в группе пациентов, получавших наряду с ХТ Глутоксим^®, удалось абациллировать почти в 2 раза больше больных (38,3% vs 20,0%) в контрольной группе ⁶⁸

Глутоксим увеличивает клиническую эффективность предоперационной подготовки

Глутоксим^® увеличивает клиническую эффективность предоперационной подготовки ⁶⁹

В группе пациентов, получавших наряду с ХТ Глутоксим^®, достоверно чаще отмечается исчезновение или существенное уменьшение частоты и интенсивности клинико-лабораторных симптомов болезни ⁷⁰.

Глутоксим улучшает непосредственные результаты хирургического лечения

Глутоксим^® улучшает непосредственные результаты хирургического лечения ⁷¹ ⁷² .

Полный клинический эффект, с прекращением бактериовыделения и отсутствием полостей распада, наблюдается у 93% больных, получавших наряду с ХТ Глутоксим^® и лишь у 80% пациентов, получавших только ХТ ⁷³ .

Восстановление пневматизации лёгочной ткани происходило у 82% больных, получавших наряду с ХТ Глутоксим^® и лишь у 35% пациентов, получавших только ХТ ⁷⁴ .

В группе пациентов, получавших наряду с ХТ Глутоксим^®, выздоровление без осложнений отмечено у 64,9% оперированных, тогда как в контрольной группе – только у 41,4% (р<0,05) ⁷⁵ .

Глутоксим уменьшает частоту послеоперационных осложнений и уменьшает сроки лечения

Глутоксим^® уменьшает частоту послеоперационных осложнений и уменьшает сроки лечения в хирургическом стационаре.

Глутоксим^®, в 2 раза уменьшает частоту развития специфических послеоперационных осложнений у больных лекарственно-резистентным туберкулёзом легких ⁷⁶ .

Послеоперационные осложнения (эмпиема плевры, прогрессирование специфического процесса, неспецифическая пневмония) возникали у 6,9% больных, получавших наряду с ХТ Глутоксим^® и у 32,0% пациентов (p<0,05), получавших только ХТ ⁷⁷ .

Средние сроки пребывания в стационаре больных, получавших наряду с ХТ Глутоксим^®, составило 42,1±1,7 койко-дня, а пациентов, получавших ХТ без добавления препарата Глутоксим^®, — 62,3±8,1 (р < 0,05) койко-дня ⁷⁸ .

Глутоксим: фармакологические основы улучшения результатов хирургического лечения больных туберкулёзом

Глутоксим® обеспечивает доступность МБТ действию ПТП

Глутоксим^® восстанавливает функциональную активность лёгочных макрофагов (увеличивается их фагоцитарная активность, переваривающая способность, завершённость фагоцитоза ⁸⁰ ) и в комплексе с ПТП значительно усиливает их суммарную антимикробную активность ⁸¹ . Уменьшается внутриклеточный рост МБТ ⁸² ⁸³ ⁸⁴ .

Глутоксим^®ускоряет репаративные процессы в лёгких ⁸⁵ ⁸⁶ ⁸⁷. Экспериментально подтверждено, что под влиянием препарата Глутоксим^® наблюдается активация лимфоидных скоплений в корне лёгкого, заселение лимфоидными элементами периваскулярных и перибронхиальных пространств, увеличивается фагоцитарная активность, показатели завершённости фагоцитоза, восстанавливается структура (многорядность) бронхиального эпителия, регистрируется более полное и быстрое нарастание массы единственного лёгкого ⁸⁸ . Всё это способствует сохранению эластичности ткани лёгких, определяет снижения тяжести дыхательной недостаточноси, предотвращает развитие гипоксии, возникающей после обширной резекции.

Таким образом, совокупность эффектов, присущих препарату Глутоксим^®, включая

увеличение эффективности комплексного лечения больных туберкулезом за счет обеспечения доступности внутриклеточно паразитирующих микобактерий действию противотуберкулезных препаратов,
уменьшение частоты развития и степени выраженности токсических реакций при проведении ПХТ,
увеличение переносимости ПХТ, позволяющее уменьшить частоту отмен противотуберкулезных препаратов,

является, наряду с показанным недавно в эксперименте антимутагенным действием препарата,

основой для уменьшения риска развития МЛУ и её преодоления, а также, как следствие, улучшения эпидемиологических показателей, увеличения доли пациентов, переходящих в III группу диспансерного учёта, уменьшения затрат на лечение больных, в т.ч. сокращения длительности пребывания в стационаре, снижения потребления препаратов резерва и средств сопроводительной терапии.

Показания

В составе комплексной противотуберкулезной терапии распространенных форм туберкулеза всех локализаций, в том числе у пациентов с МЛУ

с целью преодоления лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза и увеличения эффективности терапии.

Для уменьшения частоты развития и степени выраженности токсических реакций при проведении противотуберкулезной терапии

Для профилактики обострений хронического гепатита различного генеза у больных туберкулезом на фоне противотуберкулезной терапии

Во фтизиохирургии в ходе предоперационной подготовки и послеоперационном периоде для увеличения эффективности терапии и профилактики послеоперационных осложнений

Схема применения

В составе комплексной терапии туберкулёза Глутоксим® применяется по 60 мг (1 ампула, содержит 30 мг/мл (3%), 2мл) внутримышечно или подкожно ежедневно 1 раз в сутки в течение 10 дней.

Последующие дни Глутоксим^® вводится по 60 мг через день в комплексной терапии туберкулеза на протяжении всей фазы интенсивной химиотерапии.

При туберкулёзе с сохраненной лекарственной чувствительностью Глутоксим^® применяют курсом не менее 40 инъекций.

При туберкулёзе с множественной лекарственной устойчивостью Глутоксим^® применяют курсом не менее 80 инъекций.

При хирургическом лечении туберкулёза Глутоксим^® применяется в течение 15 дней по 60 мг ежедневно в предоперационном периоде и 15 дней в послеоперационном периоде на фоне полихимиотерапии.

Форма выпуска: раствор для инъекций 30 мг/мл (3%) 2мл, в упаковке 5 или 10 ампул.

Список литературы

Версия для печати